ไม่มีสาเหตุเดียวที่ทำให้เกิดมะเร็งเซลล์สความัส แต่การสัมผัสกับรังสี UV เป็นเวลานาน การได้รับรังสี สารเคมีบางชนิด การบาดเจ็บที่ผิวหนังเรื้อรัง และโรคผิวหนังที่หายากบางชนิด ล้วนเพิ่มความเสี่ยง ในบางกรณี ไวรัสฮิวแมนแพปพิลโลมา (HPV) และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอก็มีบทบาทเช่นกัน
SCC สามารถกลับมาอีกหลังการรักษาและในบางกรณีสามารถแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงหรืออวัยวะที่ห่างไกล โดยเฉพาะเมื่อมันมีขนาดใหญ่ ลึก หรือมีมานาน คนที่มี SCC หนึ่งครั้งมีโอกาสสูงที่จะพัฒนาเป็นมะเร็งผิวหนังใหม่ในอนาคตและต้องตรวจผิวหนังเป็นประจำ
การรักษาหลักสำหรับมะเร็งเซลล์สความัสคือการผ่าตัดเอาเนื้องอกออกทั้งหมดพร้อมขอบผิวหนังที่แข็งแรง ขึ้นอยู่กับขนาด ความลึก และตำแหน่ง แพทย์อาจใช้การฉายรังสี การผ่าตัดเฉพาะทาง (เช่น Mohs) หรือในกรณีที่รุนแรง การรักษาทางระบบเช่นภูมิคุ้มกันบำบัดหรือเคมีบำบัด